癌症和反衰老未来产业研究----老年认知

作者：刘安奇

文章来源：水木峰.等（百度知道）

大脑结构

摘　要： 了解年老过程中大脑在细胞水平上发生的变化对于揭示老年人认知功能下降的原因具有重要的意义。

2.白质是神经系统的三个重要组成元素之一。过去由于缺乏有效的研究工具，神经科学领域中的研究主要集中在灰质和神经元的研究上，而对于白质的研究则相对较少。

有一套书叫《基础神经科学系列》

分为五部分：

1、细胞和分子神经科学

2、神经系统发育

3、感觉和运动系统

4、调节系统

5、行为和认知神经科学

据麻省理工学院生理心理学家W．J．H．Nauta介绍，人脑约有1千亿神经细胞和胶质细胞，其间大脑神经元约200亿，大脑皮层神经元约140亿。大脑新皮层占70%前额叶新皮层几占90%因而，前额叶新皮层约有45亿神经元。耶鲁大学生理学家C．F．Steven以为，人脑神经元的形状和体积不同很大，没有任何两个神经元在形状上是完全相同的这种细胞形状的特异性，来自突触及其树突、微丝的空间布局、形状数目、信息介质和膜受体、膜电位频率编码与振幅形式、其双向对接互动的不计其数个细胞之突触前性质及其悬殊的分子突触回路等杂乱特异性。

    因而，这种分子水平的微观特异性是特性心理活动从事特征化精密回想、联想、想像、推理和概念生成、抽象思想的终极性物质基础。舍此，便无法了解千变万化、浩如烟云的回想之准确性、回想之真实性和联想推理之深广客观性。比如特性的内涵特征、情感方法和思想方法、认识体会内容以及生殖心理学效应等高级心理过程，更与这种基础性物质布局与功用密切相关。

    更为重要的纵向柱式建构和横向交互式投射布局，已经成为人脑极为杰出的微观布局特征，提示了进化的大脑自组织、自适应才能及其与万物相差异的内涵殊异性。上游神经元与下流神经元之间，某个突触通常是单向沟通、定向反应；其他突触则承受或振奋或按捺、或静息或准备动作的电化学指令。具有类似功用的神经元倾向于在皮层中排列为笔直的微柱（每个微柱含100200个神经元）功用互补的100个微柱又横向联合为大柱，100个大柱细胞群又构成超柱或微区。

了解年老过程中大脑在细胞水平上发生的变化对于揭示老年人认知功能下降的原因有重要意义：

了解年老过程中大脑在细胞水平上发生的变化对于揭示老年人认知功能下降的原因有重要意义。扩散MRI(diffusion MRI,d MRI)技术是目前惟一可以无创探查活体组织微观结构的方法。扩散张量成像(DTI,diffusion tensor imaging)是临床上最常用的一种d MRI技术,但是由于某些固有缺陷,它不能充分刻画大脑组织的微观结构。作者介绍三种可以有效弥补DTI不足的新型扩散成像方法:扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI),扩散的受阻受限合成模型(composite hindered and restricted model of diffusion,CHARMED)和神经突方向离散度与密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI)。联合使用DTI和这些新技术,研究者可以更深入地了解年老如何影响大脑的微观结构。

3.导致老年人认知障碍的病理生理机制是多方面的。其中中枢炎症反应的作用受到越来越多的关注，认为可能在认知功能障碍的发生中具有重要作用。中枢炎症反应可引起神经元变性死亡、突触可塑性损害、突触蛋白表达量降低，这些都构成导致认知功能损害的重要病理生理基础。

        研究显示，老年人(特别是合并有心血管疾病和糖尿病等疾病的老年人)更易发生中枢炎症反应和认知功能障碍。本文回顾老年人中枢炎症反应对认知功能的影响及可能的机制。

  1.1系统性炎症导致中枢炎症反应

        尽管认知功能损害机制尚不明确，但无疑老龄是其重要的危险因素之一。衰老是一个累积变化的进程，其重要标志是生理功能和行为能力的进行性减退，这种减退见于各个器官水平，在中枢神经系统(central nervous system，CNS)尤其明显。对大脑信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，mRNA)的分析表明，衰老与一系列基因表达相关，涉及氧化应激、补体激活和神经胶质细胞的活性。由于小胶质细胞和星形胶质细胞是脑内固有的免疫系统成分，并且受外周免疫系统激活，在接受和传递炎症信号方面扮演重要角色，因此了解脑内胶质细胞在正常衰老过程中的变化至关重要。

        胶质细胞与老龄相关的变化主要表现在清除受体、补体受体表达水平的提高，以及胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)(星形胶质细胞激活的标志物)和主要组织相容性复合体-Ⅱ(major histocompatibility complex-II，MHC-II)(小胶质细胞激活的标志物)表达的增强。星形胶质细胞和小胶质细胞的数量在老龄鼠脑内并没有增加，但在正常衰老阶段脑内的胶质细胞(包括星形胶质细胞和小胶质细胞)更易活化。胶质细胞活性提高，一个潜在结果可能是：对周围或中枢免疫刺激的高敏感性。

外周伤害性刺激导致的外周炎症反应发生时，炎症因子通过各种途径进入脑组织，激活已经处于高敏感状态的神经胶质细胞，产生一系列免疫反应，脑内产生过量的炎症因子，包括IL-1B、IL45、TNF咀、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)、补体等，继而导致中枢扩大的炎症反应和认知功能障碍。外周炎症因子可能通过以下途径进入脑组织：①通过受损的血脑屏障;②直接激活血脑屏障中的免疫分子产生炎性物质;③血脑屏障特异性受体(如CD200受体等)主动转运炎症因子;④炎症信号转导通路，即炎症因子通过激活相关炎症信号转导通路，发生级联效应(主要由NF-KB信号转导通路介导)，进一步引起通路下游致炎物质，如TNF电、IL一1B、IL-6、COX-2和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)等的大量产生。在一个老龄小鼠模型中，用脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)对外周固有免疫系统的刺激引发了老龄小鼠脑内放大的炎症反应，同时出现了延迟恢复的病态行为症状。在老龄啮齿动物脑内，放大的神经炎症反应也引发了长时间或持久的认知损坏。

.2介导中枢炎症反应的神经细胞

        神经细胞主要包括神经元和神经胶质细胞。介导中枢炎症反应的神经细胞主要是神经胶质细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞等。研究表明，小胶质细胞激活介导的神经功能损害与老年认知功能障碍密切相关。小胶质细胞与星形胶质细胞、神经元以及其他脑细胞紧密联系，对CNS的支持、修复以及防御有重要作用;但小胶质细胞的过度激活也会对CNS造成有害的效果。在慢性神经退行性疾病中，小胶质细胞转变成高敏或激活状态。当敏化的小胶质细胞再遇到刺激被激活时就会发生过度反应，产生一个放大的炎症反应，从而引起一系列行为认知的障碍。在小鼠朊病毒病ME7模型中，慢性神经退行性变导致小胶质细胞处于敏化状态;当外周使用LPS刺激这些小鼠时，脑内小胶质细胞会产生一个明显的异常炎症反应。

        研究证实对老龄小鼠周围固有免疫系统的激活导致了小胶质细胞介导的中枢炎症反应加剧和持续的病态行为。星形胶质细胞是脑内数量最多的细胞，对脑损伤的预防及修复有重要作用。它们也具有一些免疫功能，如识别受体、分泌细胞因子和化学趋化因子等。近来的研究证实，衰老细胞会表达一种衰老相关分泌表型(senescence associated secretoryphenotype，SASP)与脑内衰老过程的退行性改变(如突触丢失、白质萎缩)相关，伴随进行性认知损害。星形胶质细胞也能够表达SASP，表现典型的细胞衰老特性，如标记蛋白GFAP表达水平提高、相关细胞因子表达增强以及蛋白毒性物质积累增加。

        所有这些都说明衰老星形胶质细胞在年龄相关的中枢炎症反应以及神经元退行性变方面可能具有重要的作用，可能促进了年龄相关的神经元退行性变及认知功能降低。星形胶质细胞介导老年人中枢炎症反应的机制目前仍不清楚，但一些转录因子(如C/EBPl3和NF-KB)在SASP中是介导炎症信号的关键转录因子，这些炎症信号转导通路(如NF-KB系统)是星形胶质细胞炎症反应的基本调节子。在体外研究中星形胶质细胞也能启动细胞衰老程序，引起炎症反应的发生。

Campuzano等使用免疫荧光技术揭示细胞因子的表达大部分定位于星形胶质细胞，而不在小胶质细胞和神经元。与小胶质细胞相比，星形胶质细胞的衰老对中枢的病理机制很可能具有更深远的影响，因为它们在维持脑内稳态中具有以上多种功能。

        1.3炎症因子在老龄认知损害中的作用

        研究显示炎症介质(如细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-2和IL-6)能引起行为改变，如病态行为、情绪低落、疲劳、焦虑、兴趣缺失以及认知障碍。炎症细胞因子IL—lB、IL-6和TNF-α在病态行为症状中是关键的CNS介质。这些细胞因子介导了脑与免疫系统之间的双向互动，在脑内它们由胶质细胞产生，并作用于神经元引起对宿主有利或适应宿主的一个病态行为综合征;对细胞因子反应的调节紊乱也能够导致神经性并发症，包括认知损害、厌食以及情绪和抑郁障碍。IL-1β在CNS中具有多种作用，与病态行为强烈相关。有研究显示在痴呆、谵妄相关的动物模型中，IL-16协同环氧酶-1介导的前列腺素诱导了急性工作记忆缺陷。IL-1β也被认为启动了导致中枢炎症反应的级联事件，在啮齿动物模型中加剧了创伤或缺血等应激造成的损害。

        有报道在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)患者中，IL-1β在小胶质细胞的表达水平升高，推测可能参与了AD引起的认知功能障碍。以往的研究显示，海马内注人IL-1β损害了大鼠的恐惧记忆，IL-1β水平在海马内持续提升也产生了明显的空间记忆损害，阻止IL-1β和TNF-α的信号通路，有效降低了手术诱发的认知功能损害。TNF啾在炎症级联反应中是一个关键的细胞因子，似乎可以协同髓样分化因子(myeloiddifferentiation factor 88，MyD88)、IL-1/Toll样受体(Toll like-receptor，TLR)超家族等常见信号通路。TNF-α能够作用于IL-1β的上游通路，启动外周炎症级联反应，导致认知功能降低。抗TNF的预处理缓解了这种认知功能紊乱，推测可能是有效阻止了下游IL-1β的产生和释放，从而抑制了由IL.1B导致的病态行为症状包括记忆紊乱。

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        对AD、帕金森症(Parkinson’sdisease，PD)的研究均发现，这些老年神经退行性疾病的特点是初期的急性神经炎症反应无法消除病因，导致炎症反应恶性循环，形成长久的慢性炎症。对老龄鼠的研究显示，外周注射LPS可诱发小胶质细胞介导的扩大的中枢炎症反应，继而导致了神经行为损害(如谵妄、抑郁);大鼠腹腔注射LPS诱导的海马星形胶质细胞延迟性炎症反应，也导致了延迟的认知功能下降。有人认为炎症反应是联系POCD和AD的桥梁，认为老龄大鼠部分肝切除手术诱导POCD的机制可能是海马CAl区和齿状回神经元树突棘的丢失及术后小胶质细胞触发的神经炎症反应。

2.1海马与认知

        海马是与认知功能相关的重要脑结构。在解剖上，海马是新皮质下方边缘系统的一部分，属于古皮质。除皮质外，海马结构还包含齿状回和下托两部分。海马皮质可划分为CA1～4四部分，由于CAl和CA3在记忆中的重要性，常简化为CA1和CA3两部分。海马的主要输入信号来源于内嗅皮质，经穿通纤维传至齿状回，齿状回通过苔状纤维到达CA3，CA3与CA1通过薛氏纤维形成连接，最后经下托回到内嗅皮质。海马在大脑的学习和记忆以及认知功能上具有重要作用，当海马神经元被破坏而凋亡以及突触联系被阻断后，其学习和记忆功能必将紊乱。有研究发现海马容积萎缩是老龄患者发生POCD的预测因素怛引。大量研究显示，海马涉及延迟的或过度的中枢炎症反应，以及与此相关的认知和行为缺陷。

        海马组织本身存在很多炎性因子受体，当中枢炎症反应波及老年患者海马区域时，该区域会放大炎症反应并延迟产生大量炎症因子(如IL-1β和TNF-α)，引起认知功能下降。手术能导致老龄鼠海马内小胶质细胞触发的强烈炎症反应，而在年轻鼠中未见炎症反应;老龄鼠术后记忆紊乱与神经元树突棘丢失及海马区炎症反应密切相关。

        2.2突触可塑性与认知

        突触可塑性是认知功能的重要结构基础，研究中常通过神经元树突棘的变化来评估突触的可塑性及相关的认知功能。在病理条件下中枢炎症反应能调节脑内突触的可塑性，继而对认知功能造成影响。有研究认为神经炎症反应导致的海马神经元树突棘丢失可能是发生POCD的主要机制。树突棘的形态对大脑学习、记忆等认知功能非常关键。树突棘的突触后装置包括神经递质受体、锚定受体的支架蛋白——突触后密度蛋白(postsynaptic density protein，PSD)以及赋予树突棘特征的肌动蛋白结合蛋白——脑发育调节蛋白(Drebrin)等。树突棘能对胞外信号做出反应，体现出形态可塑性。树突棘形态的形成和树突棘形态动力学的调节是大脑高级功能发展的基本机制。突触蛋白对于树突棘形态形成的调节以及突触的可塑性具有重要作用。Drebrins属于肌动蛋白结合蛋白家族。Drebrin E和Drebrin A是Drebrins的两个亚基，而只有Drebrin A具有神经元的特异性。Drebrin A是一个突触后蛋白，与神经元树突棘和突触的发育相关，可与纤维性肌动蛋白解离和结合，具有肌动蛋白结合蛋白的特性，并能影响神经元树突棘内其他肌动蛋白结合蛋白的分布，改变树突棘的形态，从而影响突触的结构和功能。在神经突起的形成、突触的形成及重建等过程中发挥重要的作用。

        Drebrin A能够促进PSD-95的聚集。PSD-95是一种主要的PSD，直接参与N-甲基-D-天冬氨酸受体依赖的兴奋性突触信号传递和突触可塑性的调节，在锚定谷氨酸受体到信号蛋白和神经元骨架中起到重要的作用。补充谷氨酸受体并锚定其到突触后致密物，最终导致突触的形成。在神经元发育过程中若抑制Drebrin A的表达，会抑制F-肌动蛋白和PSD-95的集聚，进而抑制树突棘的形成。PSD--95的过表达能够促进树突棘的伸长，提示PSD-95可调节树突棘形态的形成。当神经炎症导致突触蛋白丢失或表达下降时，树突棘形态发生改变、形成受到抑制，影响了突触的可塑性，继而导致认知功能降低。

虽然认知功能损害的机制目前还不十分清楚，但很多文献支持神经炎症反应机制。针对炎性反应进行的预防和治疗的方案也有许多。这些方法和策略包括两个方面：一是通过抑制外周炎性反应来减轻中枢炎症;另一途径是直接抑制中枢炎症反应。最常见的是阻断炎症信号通路的不同环节。如使用NF-kB经典信号通路的特异性拮抗剂(如二硫代氨基甲酸吡咯烷)从而阻断下游促炎症细胞因子(如IL-1β)的转录，抑制炎症反应，继而缓解认知功能障碍;应用相关细胞因子的拮抗剂(如抗-TNF抗体)来预防术后诱导的认知功能障碍。Li等发现一种抗炎药物(米诺环素)减轻了老龄鼠异氟醚诱导的认知损害，其机制可能与促进海马生长相关蛋白-43并抑制PSD-95的表达，从而调节突触的结构和功能可塑性有关。

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        感染、创伤、手术以及一些神经退行性疾病等多种因素都可能引起老年人认知功能的下降，其中术后出现的认知功能障碍尤其引人注意，其发生会导致患者自身生活质量下降、加重家庭和社会的负担。为预防和治疗POCD，许多学者都在探讨认知功能障碍的发病机制，其中神经炎症反应目前被认为是最重要的机制。研究认知功能障碍的神经炎症机制，拓展针对炎症反应的治疗途径，找到有效的阻断神经炎症的治疗方法和药物，或许能有效减少POCD的发生率。

老年人认知下降的原因：

Keyword????Cognitiondisorders;Aged;Riskfactors????目前,我国老年人口不断增多,绝对数已达到1??2亿以上,65岁以上老年人痴呆的患病率为5%~10%,而且还在高速增长之中,所以老年痴呆已成为严重危害老年人身心健康的公共卫生问题。认知功能损害是痴呆早期的重要临床特征,所以研究认知功能下降的影响因素才有可能对老年性痴呆做出早期的诊断、治疗和干预。现就老年人认知功能损害的影响因素做一综述。1??一般状况

1??1??年龄??随着年龄的增长,老年人的脑组织开始萎缩,生理功能也自然地减退,认知功能逐渐下降。国内外的许多研究证明了年龄增长是影响老年人认知功能的重要因素。Frisoni等[1]对1435例75~95岁的非痴呆受试者进行基线调查,发现随着年龄的增高,轻度认知功能损害(MCI)的患病率也增高,75~79岁组MCI的患病率为13??8%,80~84岁组为14??2%,85岁以上组则高达20??0%。

????年龄最大,受教育程度次之,即年龄越大,受教育越少,认知功能越受损,与国内外其他研究

表现出功能障碍。农村老年人认知功能下降较城市明显,居住地可能反映了经

龄、教育程度低、身体健康状况差、丧偶济、文化、环境乃至医疗保健等方面的差或从未结婚、情绪不乐观、不锻炼身体和异。

出生于乡村等因素是高龄老人认知功能下2??人文因素降的危险因素。2??1??文化程度??以往的研究表明,教育

精神异常精神类疾病，认知缺陷或异常。认知是指人脑接受外界信息，经过加工处理，转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。它包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知障碍是指上述几项认知功能中的一项或多项受损，当上述认知域有2项或以上受累，并影响个体的日常或社会能力时，可诊断为痴呆。

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